Giselle é uma bela princesa que foi recentemente banida por uma rainha malvada de seu mundo mágico e musical. Com isso ela agora está na Manhattan dos dias atuais, um local completamente diferente de onde vivia. Logo ela recebe a ajuda de Robert, um advogado divorciado por quem se apaixona. Só que Giselle já está prometida em casamento para o príncipe Edward, que decide também deixar o mundo mágico para reencontrar sua amada.
O astro do susto, Sulley, e seu falante assistente, Mike, trabalham na Monstros S.A., a maior fábrica de processamento de gritos da cidade de Monstrópolis. A principal fonte de energia do mundo dos monstros provém da coleta dos gritos das crianças humanas. Os monstros acreditam que as crianças são tóxicas, e entram em pânico quando uma menininha invade seu mundo. Sulley e Mike fazem de tudo para levar a garota de volta para casa, mas enfrentam desafios monstruosos e algumas situações hilárias em suas atrapalhadas aventuras.
