Eles não são plantas, nem animais. São diferentes das outras formas de vida tais como micro-organismos e fungos. Ao invés disso, seus corpos parecem bem primitivos e geralmente são conhecidos como Mushi. Sua existência e aparição são praticamente desconhecidos e apenas um número limitado de humano sabe sobre eles. Ginko é um desses poucos selecionados, um Mushishi, viaja pelo mundo para investigar os Mushi. No processo, ele também ajuda pessoas que enfrentam problemas com ocorrências sobrenaturais que podem estar ligadas a Mushi.
Natsume, é uma criança como outra qualquer, exceto que pode ver espíritos, assim como sua avó Reiko. Mas, Reiko, costaumava maltratar os espíritos, e os aprisionando de acordo com sua vontade no Livro dos amigos. Agora que Natsume, herdou o livro, uma horda sem fim de espíritos virá atrás dele. Com a ajuda do espírito gato, Natsume, passa seus dias anulando os contratos que aprisionam os espíritos e tentando não ser morto.
A história começa por Yato, um Deus menor cujo sonho é ter milhões de seguidores. Infelizmente, seu sonho está longe de se tornar realidade, visto que sequer tem um santuário dedicado ao seu nome e se encontra sem nenhum Instrumento Divino, depois que seu último se demitiu, após 3 meses de parceria. Neste cenário, Yato se depara com Hiyori, uma garota que secretamente é fã de artes marciais. Em seu primeiro encontro com ela, Yato é salvo quando Hiyori o impede de ser atropelado por um ônibus, mas ela é atingida em seu lugar. A partir desse momento, Hiyori se encontra entre dois mundos. O que acontecerá?
O Instituto de Pesquisa Psíquica Shibuya é um escritório dirigido por Naru e estuda casos paranormais. Seu trabalho é investigar, cientifica e minuciosamente, fenômenos psíquicos a pedido de clientes. Um dia, Mai, aluna do ensino médio, causa um acidente e Lin, assistente de Naru, se machuca. A partir daí, Mai começa a trabalhar no escritório como a nova assistente de Naru; apesar de não se entender nem um pouco com ele. Fantasmas, espíritos, maldições e exorcismos em massa… Nesse misto autêntico de horror e mistério, os membros do Instituto e seus mais novos ajudantes: a sacerdotisa Ayako, a médium Masako, o padre John Brown e o monge Houshou, irão resolver inúmeros casos incrivelmente bizarros com muita reza e bom humor.
